La historia del Museo de la Inmigración tiene como punto de partida el proyecto del Hotel de Inmigrantes de Brás. Tras las primeras leyes abolicionistas, la inmigración se volvió una salida para suplir la falta de mano de obra barata. Se suma a este contexto la situación de miseria y hambre en Europa en el fin de siglo 19 y principio del 20. Así, Brasil, particularmente San Pablo, principal productor de café, desarrolló políticas de inmigración, en las cuales se inscribe el sistema de hoteles, creados para acoger a inmigrantes que venían a trabajar en las cosechas y en el inicio de la industria.

Inaugurado en 1887, el Hotel de Inmigrantes fue la primera morada paulistana de millones de extranjeros y brasileños de otros estados que eligieron vivir en San Pablo. Sus principales funciones eran acoger y enviar a los inmigrantes hacia los nuevos empleos. Para eso, el edificio contaba con la Agencia Oficial de Colocación y Trabajo. Además de alojamiento, disponibilizaba de farmacia, laboratorio, hospital, correos, lavandería, cocina y sectores de asistencia médica y odontológica. Para afrontar la gran afluencia de personas, una estructura rígida fue pensada con flujos y horarios, involucrando a decenas de trabajadores.

Especialmente en la década de 1930, el Hotel comenzó a dar acogida también a trabajadores migrantes de otros estados brasileños. En la década de 1970, perdió su función original y en 1978 finalizó sus actividades. En sus 91 años de funcionamiento, el Hotel alojó cerca de 2,5 millones de personas de más de 70 nacionalidades, orígenes y etnias.

Desde su cierre, el Hotel de Inmigrantes pasó por un proceso de transformación, tornándose patrimonio público e importante ícono de la historia del Estado, de la ciudad de San Pablo y también de Brasil. En 1982, ocurrió la declaración de patrimonio histórico del edificio por el Consejo de Defensa del Patrimonio Histórico, Arqueológico, Artístico y Turístico (Condephaat), y en el año 1986 fue creado el Centro Histórico del Inmigrante. Ya en 1991, el edificio pasó por la declaración de patrimonio del órgano municipal del Concejo Municipal de Preservación del Patrimonio Histórico, Cultural y Ambiental de la Ciudad de San Pablo (Conpresp), al poco tiempo fue creado el Museo de la Inmigración (1993). Se convirtió en Memorial del Inmigrante en 1998 y, finalmente, el cambio de nombre para Museo de la Inmigración (2011).